pooneilの脳科学論文コメント

■ ハーバードからの通信

コネクトーム・コネクトミクス関連のつづきです。いよいよSebastian Seungが来日して各地でトークをしているところだと思います。生理研には来週の月曜日12/17にやってきてトークを行います。こちらがセミナーの要旨：所長招聘セミナー。それでもって駅までお迎えに行ったりとかすることになったので多少勉強しているところです。私としてはいまのところ興味はあるのだけれど、直接的な接点はありません。

前回のエントリのコメント欄でいろいろ資料を教えていただきました。どうもありがとうございます。最近読んでて面白かったのはNature Methods 4, 975-981 (2007) "Following the wires"でした。なんかDenk vs. Lichtman (serial block-face imaging vs. ATLUM)の構図を強調するような煽り方をしていますが、この分野の熱さを感じます。

そうしましたら、とあるきっかけで、岡崎統合バイオセンターの岡村研出身で 現在Lichtmanラボに留学されている岩崎広英さんとお知り合いになりまして、Lichtmanラボの様子やコネクトミクスの現状などについてレポートしてくださいました。どうもありがとうございます。今回のエントリは岩崎さんによるゲストブログです。それではここから：

Lichtmanラボでは，現在４，５人のメンバーが，このプロジェクトに関わっております．私自身は直接関わっているわけではないのですが，ラボミーティングや，先日OK さんも挙げておられましたレクチャーコースにも（全部ではありませんが）参加しており，その様子の一端だけでもお伝えできたら幸いです．

件のレクチャーコースはMITとハーバードとの合同のレクチャーコースとして今年から始まったもので，隔週で交互に会場を換えて毎週火曜日に行われていましたが，今週全ての講義が終わりました．レクチャーコースの予定表をご覧になってもお分かりのように，色々な大学から講演者が招かれており，それらの研究者が対象としている動物も哺乳類にとどまらず，線虫やショウジョウバエまでと多岐に亘っています．

おそらくこのホームページを読んでおられる方の多くは，哺乳類を用いた神経科学に興味のある方が多いのではないかと思いますが，マウスの脳でさえセンチメートルのオーダーですので，これを数ミリメートル角のブロックに切り分け，さらにシナプスを鮮明に見るために電子顕微鏡を使うとすると，数ミリ角のブロックをナノメートルのオーダーでスライスしていくこととなります．

これがいかに大変かというと，うちのラボのメンバーが今までに調べた中で最も大きいサンプルは，縦1.2ミリメートル，横 4.5 ミリメートル，厚さ約30ナノメートルというものですが，得られた顕微鏡像を最高の解像度（約２ナノメートル）のままで処理すると，１枚の画像ですら，なんと 180ギガバイトもの容量となります．したがって，30マイクロメートル程度の厚さの切片ですら，180 テラバイトもの容量となるわけで，とてもでないですが普通のパソコンでの解析は無理です．実際には，大まかな部分はもっと低解像度で画像処理を行い，シナプスを見たいときなどの必要に応じて，高解像度での画像処理を施しているようです．

こうしたプロジェクトの場合，いかに多くの部分をオートメーション化するかが重要なポイントとなるでしょう．Lichtmanラボでなされている工夫もこの点に集約しており， pooneilさんが挙げておられたリンク"Following the wires"の中に出てくるATLUM (automatic tape-collecting lathe ultra-microtome)は，この切片作成のプロセスのオートメーション化の効果的な手法ではないかと思います．

しかし，切片作製や画像取得のプロセスをオートメーション化したとしても，その画像を３次元に再構築するステップは，未だに人間の目と手に依る部分が大きいことは否めません．上記の長方形サンプルのうちの極々わずかの部分を，この夏ラボで働いていた学部学生が解析していましたが，あまりの膨大な情報量に圧倒され，夢の中でも電子顕微鏡の切片像が出てきて困ったと，その学生は嘆いていました．

情報量の問題もさることながら，pooneilさんもご指摘のように，個体差の問題も無視できないでしょう．もちろんゲノムプロジェクトにおいても個体差は問題となるでしょうが，神経細胞の結合の場合，その個人差は更に大きいと思われます．というより，神経細胞の結合様式の場合，どの程度が個人差であり，どの程度が共通なのかさえ，ほとんど分かっていないのが実情でしょう．

コネクトミクスのレクチャーコースで線虫の研究者が話していましたが，線虫にはオスと雌雄同体の２種類の性があり，このうちオスの方が雌雄同体に比べて神経細胞が多く，オスの神経細胞は294 個であり，雌雄同体の個 体に比べて89個多く，そのうち41 個は生殖器特異的な41個の筋細胞に投射しているのだそうです．しかし，こんなに具体的なことが分かりながら，またこの程度の細胞数でありながら，オスの神経細胞のコネクトミクスは，今なお完成していないのだとか．この程度の規模でも，1 人でやると解析に20年はかかるのだそうです．線虫１匹の大きさは，マウスの大脳皮質の厚さの半分にも満たないことを考えると，哺乳類の脳におけるコネクトミクスは，まだまだ多くの困難を抱えているだろうと思います．

pooneilさんご指摘の，生理学との関連ですが，やはり私にはカルシウムイメージングなどにより神経細胞の活動をモニターした後，その部分をコネクトミクスの手法で解析することで，神経細胞の同期発火と実際の解剖学的な神経回路とを照らし合わせるという形になるのではないかと思っています．

果たしてこれだけの人数の研究者がやるに値するプロジェクトなのか，というのはもっともなご指摘で，私自身も正直言って懐疑的です．しかし，この手のプロジェクトは「やってみなければ分からない」部分が大きいことも確かでしょう．少なくとも，このプロジェクトを推進することで色々な技術的な革新が見込めるでしょうし，それらの恩恵を受ける機会が，今後無いとも限りません．

ドイツではDenkが，アメリカではLichtman やClay Reid, Sebastian Seungといった人々が強力にコネクトミクスを推進している様を見ていると，むしろ私には，この流れに日本が完全に取り残されているのではないかという気がしています．膨大な人と金をつぎ込む価値があるかどうかは別として，この流れに全く乗らないということが果たしてよいのかどうなのかと思ってしまいます．

日本の神経科学への利益・不利益云々はともかくとしても，こうした最新の動向に関して，学部生向けのレクチャーコースが開かれるというのは日本では考えられないことではないでしょうか．最新の流行を追うばかりが良いとは限らないでしょうが，最先端の研究者達が，現在，何を問題にし，どのようなことに取り組んでいるのかについて，学部生の頃から接する機会があるというのは，刺激的なことであると思います．今回のレクチャーコースに，私はアメリカの科学教育の底力を垣間見たような気がしました．

以上です。岩崎さん、どうもありがとうございました。

■ 脳のニューロンの結合関係を網羅的に記述するコネクトーム(connectome)

コネクトーム(connectome)という言葉をはじめて聞いたのはいつだったか忘れてしまいましたが、その存在をはじめて意識したのはShuzoさんのエントリでの
Sporns O, Tononi G, Kötter R (2005) The Human Connectome: A Structural Description of the Human Brain. PLoS Comput Biol 1(4): e42 doi:10.1371/journal.pcbi.0010042
の解説でした。
脳のニューロンの結合関係を網羅的に記述するということで、neuroinformatics的な立場からgenomeプロジェクトの次はこれだ、というかんじで出てきてるわけです。
ようするに全ニューロン間での結合強度の行列を作ってやろうというわけです。(こないだのガヤの生理研での講演もそんな感じの話でした。)
そこまで聞くと、はたしてその結合をどのレベルで記述すりゃいいのか、っていう疑問が出てきます。ミクロからマクロ、それから構造と機能レベルで。じっさい、そのへんについては上記のPLoS Comput Biol論文で扱われていて、Shuzoさんのエントリにもまとめがあります。どうやらconnectomeと言ってる人にもこのへんのレベルがいろいろ違っているようなのですが、どこに労力とお金が注力されるべきかという点で争点となることでしょう。
つまり、よりマクロなレベルだと、ニューロン間ではなくて領野間の結合の行列だったらもうVan Essenとかがnhpの視覚野でやっていて、それを拡張していこうみたいな話があるわけです。上記のHuman connectomeではDTIとかを用いるようなことが書いているのでかなりマクロでの話でしょう。
よりミクロのレベルだと、mouse brainで電顕を使ってシナプス全部追ってやるという話になります。これはすごい。おおごと。こちらのレベルでの解析に重要になるであろう基礎技術に関するまとめがShuzoさんのSFN2007に関するエントリのところにあります。
要はゲノムプロジェクトと同様で、少数の研究者だけでやってたらいつまで経っても達成できないであろうことを、人海戦術と技術的ブレークスルーによる自動化とで乗り越えてしまおうというわけです。
こっちの方向性でわたしの興味が向くのは、構造と機能との関係です。じっさい問題、connectomeは構造レベルでの記述を目指すことになると思いますが、二つのニューロン間には複数のシナプス結合(さらにギャップジャンクションまで)があって、結合関係についてどのように記述すればよいかということを決めること自体が唯一解のある問題ではないわけです。興奮性か抑制性かの違いもあるし。まあ、なんでもいいからとにかく始めてみよう、でもいいんですが。
ガヤのScience論文で見られるようなrepeated sequenceが画面の中のえらく離れたニューロン間でできていることを以前もつっこみましたが(つっこみすぎたのでこないだは蒸し返さず)、要は機能的結合だけ見ていて、構造的結合を見てないからではないか、とか繋げてみたり。しかも機能的結合は比較的短めな記録時間の中でのrepeated sequenceや同期発火を検出することに依っているので、より体系的な検証がほしくなるわけです。(もっと長時間記録してcross correlationとるとか、パッチで二本刺しして片方刺激して相手の応答をとるとか。) そのあとでsliceの顕微鏡の視野内のニューロンの構造的結合を明らかにする、みたいな話になればかなりいけると思うんです。生理学者としては、網羅的にいくよりは狭い部分でいいから機能と構造とひと揃いでデータがあるほうが面白いと思うんですが。やっぱ生理学的発想ですかね。
ちなみにググってたらハーバードでのプロジェクト(Clay Reidが入ってる)というのも見つけたんでメモメモ。
ちゃんと論文読まずに書いているんで書いていることがいつもにましてぬるいのですが、そうでした、今回のエントリの目的はSFN2007でもconnectomeについて講演していたというSebastian Seungの仕事についてまとめるということでした。Sebastian Seungじたいはまだこのプロジェクトに関する論文を出していないようですが、MITのサイトを見ると、Winfried Denkと組んでプロジェクトを進めているようです。Denkがserial block-face imaging(上記のShuzoさんのエントリでreferされてます)を開発して、そこで得られた電顕データからシナプスなどの画像を自動的に抽出するアルゴリズムをSebastian Seungが開発する、という話のようです。このへんについてもう少し調べてみることにします。ではまた。

お勧めエントリ

• 細胞外電極はなにを見ているか(1) 20080727 (2) リニューアル版 20081107
• 総説 長期記憶の脳内メカニズム 20100909
• 駒場講義2013 「意識の科学的研究 - 盲視を起点に」20130626
• 駒場講義2012レジメ 意識と注意の脳内メカニズム(1) 注意 20121010 (2) 意識 20121011
• 視覚、注意、言語で3*2の背側、腹側経路説 20140119
• 脳科学辞典の項目書いた 「盲視」 20130407
• 脳科学辞典の項目書いた 「気づき」 20130228
• 脳科学辞典の項目書いた 「サリエンシー」 20121224
• 脳科学辞典の項目書いた 「マイクロサッケード」 20121227
• 盲視でおこる「なにかあるかんじ」 20110126
• DKL色空間についてまとめ 20090113
• 科学基礎論学会 秋の研究例会 ワークショップ「意識の神経科学と神経現象学」レジメ 20131102
• ギャラガー＆ザハヴィ『現象学的な心』合評会レジメ 20130628
• Marrのrepresentationとprocessをベイトソン流に解釈する (1) 20100317 (2) 20100317
• 半側空間無視と同名半盲とは区別できるか？(1) 20080220 (2) 半側空間無視の原因部位は？ 20080221
• MarrのVisionの最初と最後だけを読む 20071213

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